双脑中心大讲堂第10期 | Pro. Aaron D. Gitler 学术报告

11月22号，美国斯坦福大学吴蔡神经科学研究所（The Wu Tsai Neurosciences Institute）Aaron D. Gitler教授做客太阳成集团tyc151com双脑中心大讲堂，在医学院综合楼辅楼报告厅为广大师生带来题为《Expanding Mechanisms and Therapeutic Targets for Neurodegenerative Diseases》的报告。

太阳成集团tyc151com双脑中心主任胡海岚等100余师生参加了报告会，并进行线上同步直播，本次报告由高志华教授主持。

蛋白质的错误折叠是多种神经退行性疾病发生的病因，如帕金森病（PD）、亨廷顿舞蹈症（HD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等，这些疾病中都有一个共同的特点：不溶性蛋白质沉积物在脑内聚集形成斑块。如何解析和识别受错误折叠人类疾病蛋白影响的关键基因和细胞通路是突破治疗相关疾病的关键所在。Aaron Gitler教授致力于利用面包/啤酒酵母作为模型系统来研究蛋白质错误折叠疾病的细胞生物学，发现蛋白质聚集导致神经退行性变的分子细胞机制，并利用这些机制来设计新的治疗策略。

Aaron Gitler教授团队专注于研究肌萎缩性脊髓侧索硬化疾病蛋白TDP-43和FUS/TLS，并建立了酵母模型进行高通量遗传和小分子筛选。通过酵母种群密度的对比，发现在转化入TDP-43基因后，酵母种群密度出现明显下降，说明TDP-43对酵母具有毒性，而在果蝇的复眼中，可以明显观察到Ataxin-2可以加强TDP-43的毒性。随后，利用转基因小鼠模型验证了这一结果。在TDP-43存在的情况下，基因型为Ataxin-2 -/-的全敲除小鼠较Ataxin-2 +/+和Ataxin-2+/-基因型的小鼠存活时间明显延长。他们又利用反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASOS）技术沉默Ataxin-2基因表达再次验证发现Ataxin-2沉默的小鼠运动能力有显著改善。

此外，Aaron Gitler教授还介绍了另一个ALS常见的病因，C9orf72基因突变，是由于在C9orf72的内含子中出现大量的六核苷酸重复(GGGGCC)扩增而形成的基因突变。最后，Aaron Gitler教授对TDP-43的研究进行简单的综述，认为通过筛选得到的相关致病基因可帮助揭示人类疾病的新见解以及作为药物研发的新靶点。

Aaron Gitler教授的报告内容丰富充实，环环相扣。交流互动环节，师生踊跃发言进行讨论。